Molekulare Mechanismen der FbaB-vermittelten Invasion von Streptococcus pyogenes in humane Endothelzellen

Streptococcus pyogenes vom Serotyp M3 (M3 S. pyogenes, M3 GAS) verursacht neben superfiziellen Infektionen auch schwere invasive, gewebszerstörende Erkrankungen, wie das ?streptococcal toxic shock syndrome? (STSS) oder die Nekrotisierende Fasziitis. Die Interaktion von M3 GAS mit verschiedenen Wirtsbarrieren ist daher für das Pathogen notwendig, um tiefer liegendes Gewebe zu erreichen. M3 S. pyogenes haben ein starkes Potential Endothelzellen (EZ) zu invadieren, welche das Lumen der Blutgefäße auskleiden. Da der bakterielle, invasionsvermittelnde Faktor unbekannt ist, sollte in dieser Arbeit das Invasionspotential von FbaB (ein im Zusammenhang mit STSS stehendes Fibronektin-bindendes Protein von M3 GAS) in Bezug auf Endothelzellen untersucht werden. Mit Hilfe von FbaB-gekoppelten Latexpartikeln, eines heterolog FbaB-exprimierenden Bakteriums und einer FbaB knock-out Mutante wurde das Invasionspotential von FbaB auf EZ untersucht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FbaB ein schnelles und potentes Invasin von M3 GAS für EZ ist. Weitere Untersuchungen ergaben einen, über Membranprotrusionen vermittelten Aufnahmemechanismus, der von einer, durch Rac1 Aktivierung ausgelösten, massiven F-Aktin Akkumulation begleitet wird. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass FbaB die Aufnahme in frühe Endosomen vermittelt, welche im weiteren Verlauf mit Lysosomen fusionieren. Analysen der intrazellulären Signalwege ergaben eine Beteiligung der Phospholipase C, des intrazellulären Calciums und der Proteinkinase C. Ferner zeigt diese Arbeit, dass bei der FbaB-vermittelten Aufnahme auch eine Beteiligung der PI3-Kinasen und der Src-Kinase nicht ausgeschlossen werden kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass FbaB das erste identifizierte potente Invasin von M3 GAS ist. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Invasion in Endothelzellen. Ein Vorgang der für die Pathogene essentiell ist bei der Begegnung mit dem vaskulären System und anschließender Ausbreitung in tieferes Gewebe.