Investigation of lateral diffusion as process for drug depot building in an artificial skin construct and human skin
In this study the spatial drug concentration development within skin over time is investigated focusing especially on effects of lateral drug diffusion and drug depot formation. The process is characterized using an artificial skin construct (ASC) and native human skin. For this an experimental set up provoking a larger influence of lateral diffusion was developed. Diffusion experiments with ASC, planed human skin (PHS) and full thickness human skin (FHS) were carried out using the ibuprofen containing formulation Ibutop Creme, Ibutop + 5 % urea and Ibutop + 5 % DMSO for several time points. It was shown that the spatial concentration development in all skin types follows the same principal pattern characterized by the two phases of drug accumulation followed by redistribution. The observed concentration maximum for the central skin segment is explained by the lag time for the effective lateral diffusion leading to a three dimensional drainage compared to the one dimensional vertical diffusion during the accumulation phase. The use of the additional permeation enhancers mainly lead to larger amounts in the skin but not to a relatively greater lateral diffusion. The time frame for the concentration profile development as observed in the human skins is largely reduced in ASC due to the lower permeation barrier. Still the very close resemblance between these two skin types is observed for the individual skin segment concentration as well as for the total drug amount in the skin with a similar differentiation between enhancer containing formulation to Ibutop alone. This high similarity might mainly be based on the very good comparability of the relative permeation enhancing effect of the respective formulations. Since the process within ASC and human skin, responsible for lateral diffusion and thus depot building, were shown to be highly similar the use of ASC for studies on drug diffusion in and through skin is reasonable.
In dieser Arbeit wurde die räumliche Entwicklung der Wirkstoffkonzentration innerhalb der Haut unter besonderer Berücksichtigung der Auswirkung der lateralen Diffusion und Depotbildung untersucht. Der Prozess wurde an organotypischen Hautkonstrukten (ASC) und humaner Haut charakterisiert. Dazu wurde ein Versuchsaufbau gewählt, der eine größere Auswirkung der lateralen Diffusion erlaubt. Diffusionsversuche mit den Ibuprofen enthaltenden Zubereitungen Ibutop, Ibutop + 5 % Harnstoff und Ibutop + 5 % DMSO auf ASC, gehobelter humaner Haut und humaner Vollhaut wurden mit verschiedenen Versuchsdauern durchgeführt. Die räumliche Konzentrationsentwicklung folgt in allen drei Hauttypen demselben grundsätzlichen Muster, das durch eine Anreicherungs- und eine Umverteilungsphase charakterisiert wird. Das beobachtete Konzentrationsmaximum im zentralen Hautsegment kann durch die verzögert einsetzende lateral Diffusion erklärt werden, die von einer vornehmlich eindimensionalen, vertikalen Diffusionsrichtung zu einem dreidimensionalen Abtransport des Wirkstoffs führt. Der Zusatz von Permeationsförderern führt hauptsächlich zu größeren Mengen in der Haut aber nicht zu gesteigerter lateraler Diffusion. Durch die niedrigere Permeationsbarriere des ASC verläuft der Prozess im ASC deutlich schneller als in der humanen Haut. Dennoch wird eine gute Übereinstimmung der Wirkstoffmengen in den einzelnen Hautsegmenten und der gesamten Haut bei ähnlicher Differenzierung zwischen den Zubereitungen beobachtet. Diese gute Vergleichbarkeit wird auf die sehr ähnlichen relativen Permeationsverbesserungen der verschiedenen Zubereitungen zurückgeführt. Da der Prozess, der für die laterale Diffusion und damit die Depotbildung entscheidend ist, in ASC und humaner Haut sehr ähnlich ist, kann ASC für Diffusionsstudien in und durch Haut verwendet werden.
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