Einfluss von Naturstoffen auf den HOG-Signalweg in Candida albicans

Gegenstand dieser Arbeit waren Untersuchungen von Einflüssen von Ambruticin VS-3, Fludioxonil und Jerangolid A auf Candida albicans. Aus Untersuchungen an filamentösen Pilzen war bekannt, dass es sich bei dem Target von Ambruticin VS-3 und Fludioxonil um eine Histidinkinase Typ III handelt, die in den Signalweg der osmotischen Stressantwort involviert ist. Jerangolid A kam zum Einsatz, da es eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zu Ambruticin VS-3 besitzt, so dass das gleiche Target vermutet wurde. In dieser Arbeit sollte überprüft werden, ob in dem humanpathogenen Hefepilz C. albicans das Target der Substanzen ebenfalls die Histidinkinase Typ III Nik1/Cos1 ist. Unter osmotischen Stressbedingungen wird der HOG-Signalweg aktiviert, der unter anderem die Glycerinbiosynthese induziert. Die Behandlung von C. albicans mit den Testsubstanzen führte, genauso wie osmotische Stressbedingungen, zur Erhöhung der Glycerinkonzentration. Darüber hinaus wurde eine Phosphorylierung der MAPK Hog1 bei den Wildstämmen nach Substanzexposition nachgewiesen. Daraus lässt sich schließen, dass durch die Testsubstanzen in C. albicans der HOG-Signalweg aktiviert wird. Bei allen Untersuchungen erwies sich die COS1-Deletionsmutante als resistent gegenüber den Substanzen, so dass angenommen werden kann, dass diese Histidinkinase Typ III auch in C. albicans das Target der Testsubstanzen ist. Um den Einfluss von Ambruticin VS-3 auf C. albicans genauer zu verstehen, wurden Genexpressionsanalysen durchgeführt. Gene, kodierend für Proteine aus dem HOG-Signalweg und aus der Zellwandbiosynthese, wurden verstärkt exprimiert, wohingegen Gene aus dem Hyphenwachstum herunterreguliert wurden. Der Einsatz von Ambruticin VS-3 in einem in-vitro-Infektionsmodell bewirkte eine Steigerung der Phagozytoseaktivität von mit C. albicans-infizierten Makrophagen. Das lässt vermuten, dass Ambruticin VS-3 die Zellwandbiosynthese in C. albicans sekundär beeinflusst.