N´-Aroyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetohydrazide : Neue Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen

Ausgehend von N´-(1H-Indol-3-ylmethyliden)-2-phenylcyclopropancarbohydrazid und 2-(1H-Indol-3-yl)-N´-(4-nitrobenzoyl)-2-oxoacetohydrazid, die auf Basis eines virtuellen Screenings als schwach potente, selektive Inhibitoren der c-MET Kinase identifiziert wurden, erfolgte im Rahmen dieser Arbeit die Synthese und Charakterisierung potentieller Proteinkinase-Hemmstoffe zum Aufbau einer fokussierten Substanzbibliothek. Durch systematische Modifizierung der Ausgangsverbindungen konnten N´-Aroyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetohydrazide entwickelt werden, die neben einer moderat erhöhten inhibitorischen Aktivität gegenüber der c-MET Kinase eine vielversprechende Inhibition der Kinasen IGF-1R, VEGFR-2, SRC und TRK-B zeigten. Die Einführung großer, lipophiler Substituenten in Position 4 des Aroylrestes hatte eine deutliche Steigerung der kinaseinhibitorischen Aktivität zur Folge. Eine zum Teil submikromolare Aktivität gegenüber IGF-1R, VEGFR-2, SRC und TRK-B zeigten mittels Mikrowellen-unterstützter Suzuki-Kupplung dargestellte Biphenyl-Strukturen. Die kinaseinhibitorische Aktivität dieser Verbindungen konnte um mehr als zwei Größenordnungen gegenüber den Ausgangsverbindungen verbessert werden. In einem SRC-spezifischen zellulären Phosphorylierungsassay zeigten die Verbindungen hingegen keine Aktivität. Des Weiteren wurden ausgewählte Verbindungen zur Bestimmung ihrer antiproliferativen Aktivität beim National Cancer Institute an ca. 60 tumorrelevanten Zelllinien getestet. Dabei konnte eine selektive Hemmung einzelner Lungen- bzw. Ovarialkrebszelllinien festgestellt werden.