Enantiospezifische Synthese des diterpenoiden Cubitan-Gerüsts durch Fragmentierung transannular zyklisierter Carvonylgeraniole
Diterpenoide bilden eine strukturell vielfältige Naturstofffamilie. Ausgehend vom 14-gliedrigen Makrozyklus des diterpenoiden Cembrans verläuft die Biosynthese der Eunicellane, zu denen der wie Paclitaxel antimitotische marine Naturstoff Eleutherobin gehört. Durch Ringkontraktion von Cembran entstehen die Cubitane, vorkommend im Naturstoff (+)-Cubiten aus der Termite Cubitermes umbratus und in den Calyculonen aus der Koralle Eunicea calyculata. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese einer carboxylierten Vorstufe von (+)-Cubiten. Dazu wurden zunächst offenkettige Eunicellane durch diastereoselektive Hydroxyalkylierung von (S)-Carvon und Derivaten mit einem von Geraniol abgeleiteten Aldehyd synthetisiert. Schlüsselschritt ist die Samariumdiiodid-vermittelte Zyklisierung dieser Carvonylgeraniole, welche zu einem neuartigen, transannular zyklisierten diterpenoiden Gerüst, dem Isoeunicellan führt. Durch selektive Spaltung einer Brücke des so erhaltenen Bicyclo[8.2.2]tetradecadienons entsteht der 12-gliedrige Makrozyklus des Cubitans. Durch diese ungewöhnliche Strategie, in der diastereoselektiv ein verbrückter Bizyklus synthetisiert und zum Makrozyklus gespalten wurde, konnte Carboxycubiten in 9 Stufen und 4.7% Ausbeute enantiospezifisch synthetisiert werden. Es ist hervorzuheben, dass dadurch die beiden Isopropenylgruppen des Carboxycubitens wie im (+)-Cubiten cis zueinander stehen. Die Carboxyfunktion wird als Ankergruppe für chemisch-biologische Studien dienen. Die Dissertation beschreibt weiterhin die enantioselektive Synthese des Naturstoffs (-)-Rosiridol, isoliert aus dem sibirischen Rosenwurz Rhodiola rosea. Durch enantioselektive Reduktion einer Keton-Vorstufe mit (-)-DIP-Chlorid konnte (-)-Rosiridol in 4 Stufen und 6% Ausbeute mit einem ee von 94% erhalten werden. Rosiridol steht nun als Baustein zur Synthese funktionalisierter Cubitan-Gerüste zur Verfügung.
Diterpenoids constitute a branched family of natural products. Among them, eunicellanes are biosynthetically derived from cembrane via cyclization and occur in the marine natural product eleutherobin, isolated from a coral of the genus Eleutherobia. Eleutherobin possesses similar antimitotic activity as paclitaxel. Another skeleton related to cembrane is the cubitane, occurring in the natural product (+)-cubitene, isolated from the termite Cubitermes umbratus. The cubitane skeleton also occurs in marine natural products, the calyculones, isolated from the coral Eunicea calyculata. In this dissertation, the synthesis of a carboxylated (+)-cubitene is described for the first time. An open-chained eunicellane was synthesized by diastereoselective hydroxyalkylation of (S)-carvone and derivatives with a geraniol-derived aldehyde. Key step is the samarium diiodide mediated cyclization of the obtained carvonylgeraniols. This cyclization leads to a novel, bicyclic diterpenoid skeleton, which was named isoeunicellane. By selective cleavage of one bridge of this bicyclo[8.2.2]tetradecadienone the 12-membered macrocycle of the cubitane skeleton becomes accessible. Through this novel "bridge-and-cut" strategy, carboxycubitene was synthesized enantiospecifically in 9 steps and 4.7% yield starting from (S)-carvone. The key advantage of the discovered strategy is that the two isopropenyl side chains of the carboxycubitene are installed cis-located like in the natural product (+)-cubitene. The carboxy function will become an anchor group for studies in chemical biology. This dissertation also describes the enantioselective synthesis of the natural product (-)-rosiridol, isolated from the plant Rhodiola rosea. By enantioselective reduction of a ketone precursor with (-)-DIP-chloride (-)-rosiridol was synthesized in 4 steps and 6% yield with an ee of 94%. Rosiridol is now available as a building block for the synthesis of functionalized cubitanes.
Preview
Cite
Access Statistic
Rights
Use and reproduction:
All rights reserved