Chemical synthesis of small molecule libraries around the p-benzoquinone scaffold

Wachter, Valentina

doi:10.24355/dbbs.084-200907240200-9

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Chemical synthesis of small molecule libraries around the p-benzoquinone scaffold

English
German

The quinones based natural products are known to have various biological activities. This makes the 2-methoxycarbonyl-1,4-benzoquinone a suitable template for the synthesis of a small natural-product-based library for chemical genetics studies. The aim of this thesis was the development of an efficient synthetic route for the synthesis of p-benzoquinone library based on the Michael addition concept. Biological activity of the synthesized benzoquinone derivatives has been evaluated in cellular and microbiological assays. The next goal of this thesis was implementation of the Michael addition concept on solid phase. The first step for the synthesis occurs with the attachment of Boc protected nucleophiles as ether or ester to the Merrifield resin. In the next step, 2-methoxycarbonyl-1,4- benzoquinone is reacted through an addition reaction with the functionalised resin. Hydroquinone is formed as intermediate, which is then oxidized with DDQ to the corresponding benzoquinone. The resulted monosubstituted benzoquinone is the reacted through another addition reaction with the second nucleophile with formation after the case of the disubstituted intermediate. In the last step the resulted intermediate is protected by alkylation or acetylation. Finally the cleavage is achieved under acidic conditions (SnCl4) to the desired compound. Using this strategy the first attempts on the solid phase have been done.

Die aus Chinon-Grundgerüst abgeleitete Naturstoffe sind für ihre zahlreichen biologischen Äktivitäten bekannt. Aus dem Grund stellt das 2-Methoxycarbonyl-1,4-benzochinon ein geeignetes Templat für die Synthese von Bibliotheken niedermolekularer Verbindungen für die chemisch genetischen Studien dar. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines effizienten Synthesewegs für die Darstellung von p-Benzochinon-Bibliotheken unter Einbezug des Micheal-Addition- Konzeptes. Die biologische Aktivitäten der synthetisierten Benzoquinonederivate wurden anschliessend anhand der verschieden biologischen Assays evaluiert. Der nächster Schritt war die Implementierung des Michael-Addition Konzeptes an der Festphase. Im ersten Schritt der Synthese erfolgt die Addition von Boc-geschützten Nucleophilen als Ester bzw. Ether am Merrifield-Harz, welches dann in einem weiteren Schritt mit 2-Methoxycarbonyl-1,4-benzochinone weiter funktionalisiert wird. Das hiebei entstandene Hydrochinon wird mith DDQ zum Benzochinon oxidiert. Das resultierende monosubstituierte Benzochinon reagiert in einer weiteren Additionreaktion mit zweitem Nucleophilen unter Bildung vom disubstituerten Intermediat, welches anschliessend alkyliert bzw. aceteyliert wird. Zum Schluss wird das gebildete Produkt von der Festphase unter saurer Konditionen abgespalten. Mit dieser Strategie wurden die ersten Syntheseversuche an der Festphase durchgeführt.