Salmonelleninfektionen in der Maus als Modelle für Wirt-Pathogen-Interaktion
Die Arbeit ist in zwei Teile untergliedert. In Teil 1 wurde ein Salmonelleninfektionsmodell etabliert, um die frühe angeborene Immunantwort im Darm zu untersuchen, und um die Rolle des Zytokins Interleukin-10 (IL-10) darin zu bestimmen. In Teil 2 sollte ein Infektionsmodell für die Untersuchung der Wirt-Pathogen-Interaktion während der Persistenz entwickelt werden. Das immunsuppressive Zytokin IL-10 ist für die Entwicklung einer mukosalen Toleranz grundlegend und verhindert eine chronische Entzündung des Darms gegenüber der kommensalen Mikroflora. Um die Rolle des Zytokins während der angeborenen Immunantwort zu untersuchen, wurden IL-10 defiziente Mäuse mit verschieden attenuierten Mutanten von Salmonella Typhimurium oral infiziert. Eine verstärkte Infiltration an Neutrophilen in den Peyerschen Platten von IL-10 defizienten Tieren zeigte, dass IL-10 wichtig für die Begrenzung einer Entzündungsreaktion im Darm ist. Dieser IL-10 Effekt scheint durch Translokation von Effektorproteinen des Invasions-assoziierten Salmonella Typ-3-Sekretionssystem in Wirtszellen ausgelöst zu werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass ein T-Zellen spezifischer Verlust von IL-10 durch IL-4 ausgeglichen wird. Im zweiten Teilprojekt wurde ein Infektionsmodell entwickelt, um Interaktionen zwischen persistierenden Bakterien und dem Wirt zu untersuchen. Durch Mutationen im Purinstoffwechsel oder dem für intrazelluläres Wachstum wichtigen SPI-2 Typ-3-Sekretionssystem konnten eingeschränkt brauchbare Persistenzmodelle etabliert werden. Mutationen in den Genen asd und ribB führten zu einer eingeschränkten Salmonellen-Persistenz, jedoch waren selbst diese Mutanten noch in der Lage, dauerhaft bei erniedrigter Bakterienlast zu persistieren. Keine der getesten Salmonellen-Aktivitäten waren demnach geeignete Zielmoleküle für eine wirksame antimikrobielle Therapie gegen chronische Infektionen.
The study consists of two parts. In part 1 an infection model was established to analyse the early innate immune response in the gut as well as to determine the role of Interleukin-10 (IL-10) in this process. In part 2 an infection model for host-pathogen-interaction during persistence was developed. The immunosuppressive zytokine IL-10 is essential for mucosal tolerance und prevents chronic inflammation of the gut due to the resident enteric flora. To determine the role of IL-10 in innate immunity, IL-10 deficient mice were orally infected with attenuated mutants of Salmonella Typhimurium. An increased infiltration of neutrophils into the Peyers Patches of the small intestine showed an essential role of IL-10 in limiting an inflammatory response. This IL-10 effect is induced by translocation of Salmonella virulence factors via invasion-associated Type-3-secretionsystem. Additionally was shown that T cell specific loss of IL-10 is complemented by IL-4. In part 2 an infection model was established to analyse the interaction between host and persistent bacteria. Mutations in purine metabolism or SPI-2 secretion system provide persistence models which are limited feasible. Additional mutations in the genes asd and ribB showed a decresed persistence potential of these mutants. But both mutants were still capable of long-term persistence. Therefore, none of the tested Salmonella activities are appropriate target molecules for a antimicrobial therapy against chronic infections.
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