Konzeption und Entwicklung eines Mausmodells zur Präeklampsie mit Variation und Blockierung der Ligand/ sFlt-1 Interaktion

Präeklampsie (PE) ist eine Erkrankung die im letzten Trimester der Schwangerschaft auftritt und durch Schlüsselsymptome wie Hypertension und Proteinurie charakterisiert ist, wahrscheinlich als Folge eines dysfunktionalen Endothels. Ein Effekt der in vielen PE-Fällen beobachtet wird ist der starke Anstieg eines löslichen Rezeptors in der Zirkulation, dem sFlt-1/ sVEGFR-1. Im Gegensatz zur transmembranen Form fehlt der löslichen Variante die intrazelluläre Kinasedomäne, die für eine Signaltransduktion erforderlich ist. Folglich erreicht sFlt-1 die maternale Zirkulation und kann so den korrespondierenden Liganden mit hoher Affinität binden. Gleichzeitig wird so die Bioverfügbarkeit der Liganden VEGF-A und PlGF vermindert, sowohl in der Zirkulation als auch in endogenen parakrinen und autokrinen Zyklen. Als Folge kann ein Multiorganschaden auftreten, wie eine Nierenschädigung aufgrund einer gestörten Filtrationsbarriere, oder Ödeme in Leber und Hirn. Um den in PE auftretenden Überschuss an zirkulierendem sFlt-1 zu simulieren wurde ein Mausmodell mit adenoviraler sFlt-1 Überexpression entwickelt. Dafür wurde AdsFlt-1 adulten Balb/c Mäusen i.v. injiziert, und das Experiment nach 10d ausgewertet. Untersuchungen behandelter vs unbehandelter Tiere bestätigten einen starken Anstieg des sFlt-1 in Leberlysaten, und histologische Schnitte demonstrierten die Schädigung der Filtrationsbarriere im renalen Glomerulum. Des Weiteren wurde ein starker Anstieg des Albumins im 24h-Harn behandelter Tiere nachgewiesen. Die Analyse zirkulierender sFlt-1 Spiegel vor Adenovirusinjektion und 10d später zeigte ebenfalls einen signifikanten Anstieg. Der Einsatz von Telemetrie eröffnete gleichfalls eine deutliche Steigerung des Blutdrucks in behandelten Tieren. Die durch adenovirale sFlt-1 Überexpression induzierten Effekte konnten durch adenovirale Co-Expression des verwandten Liganden VEGF-A nahezu neutralisiert werden.