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Erhöhte Immunstimulation durch IRF-1 Expression in Tumorzellen führt zur Suppression von Tumoren

GND
136178820
Affiliation/Institute
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
Klages, Katjana

Der Transkriptionsfaktor IRF-1 steuert Gene der Pathogenabwehr, Proliferation, Immunaktivierung und Entzündung. IRF-1 wirkt als Tumorsuppressor und vermittelt seine Wirkung sowohl über einen intrinsischen, wachstumsinhibierenden Effekt als auch über einen systemischen, das Immunsystem aktivierenden Effekt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Charakterisierung der IRF-1 Effekte auf die Proliferation und Transformation sowie der Induktion einer tumorspezifischen Immunantwort im murinen CT26 Darmkarzinom-Modell. Dazu wurde die IRF-1 Expression konditional in diesen Tumorzellen etabliert. Die konditionale Expression von IRF-1 führt zur Inhibition der Proliferation und zur Reversion des onkogenen Phänotyps. Diese Effekte vermitteln jedoch keine aussreichende Protektion vor Tumoren, da IRF-1 in immundefizienten Nacktmäusen eine Reduktion aber keine vollständige Abstoßung bewirkt. Die Induktion von IRF-1 erhöht die MHC Klasse I Expression, führt zu einer verbesserten Eliminierung von Tumorzellen durch spezifische CTLs, induziert die Expression von Chemokinen und vermittelt eine erhöhte Attraktion von Lymphozyten. In immunkompetenten Mäusen vermittelt IRF-1 eine vollständige Abstoßung der Tumore und induziert eine tumorprotektive Immunantwort. Die Analyse der Milzzellen zeigt die Anwesenheit von tumorspezifischen CTLs. Bei einem Einsatz in der Therapie muß IRF-1 die Fähigkeit zeigen, das Wachstum bereits vorhandener Tumore zu verlangsamen oder zu stoppen. Die Expression von IRF-1 in etablierten Tumoren führt in der Mehrzahl der Mäuse zur Abstoßung des Tumors. Die Einbringung von IRF-1 in einen Tumor mittels Gentransfer würde nicht zur Expression in allen Tumorzellen führen, da die Transfermethoden nicht effizient genug sind. Die Expression von IRF-1 in einem Viertel der Tumorzellen erwies sich als ausreichend, um die Tumorabstoßung zu bewirken. Die Entwicklung einer Tumortherapie unter Mitwirkung von IRF-1 scheint daher möglich.

The transcription factor IRF-1 was originally identified as a protein mediating the effects of the interferon system. Besides its regulatory functions of the cellular response in host defense, proliferation and immune activation, IRF-1 was found to be a tumor suppressor. Besides direct effects on tumor cells IRF-1 is capable of mediating its anti-tumor effects by inducing a tumor specific immune response in the host. To study the tumorsuppressive effects of IRF-1 in vitro and in vivo the colon carcinoma cell line CT26 was transduced by lentiviral vectors to conditionally express IRF-1. The tumor cells showed a significant growth arrest and a reversion of the transformed phenotype after induction of IRF-1. Upon expression of IRF-1 an increase of MHC class I expression was detected and these tumor cells showed a significantly higher recognition and elimination rate by specific cytotoxic T cells. In addition, the induction of chemokines was shown as well as an increased attraction of lymphocytes. Tumor cells were subcutaneously injected in mice to study tumor formation in vivo. Tumor growth was delayed in nude mice, but complete tumor rejection was observed in immunocompetent syngenic mice. Furthermore these mice were protected from new tumor burden and tumor specific cytotoxic T cells were detected in spleens. The rejection of established tumors is a prerequisite for IRF-1 being a potential therapy candidate. Further experiments revealed, that also established tumors were rejected upon IRF-1 expression. IRF-1 mediated tumor rejection was also achieved with only 25% of tumor cells expressing IRF-1. These results demonstrate that IRF-1 expression in tumor cells leads to an induction of a tumor specific immune response, which results in tumor rejection. The developmant of an IRF-1 based tumor therapy seems possible.

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