Erhöhte Immunstimulation durch IRF-1 Expression in Tumorzellen führt zur Suppression von Tumoren

Der Transkriptionsfaktor IRF-1 steuert Gene der Pathogenabwehr, Proliferation, Immunaktivierung und Entzündung. IRF-1 wirkt als Tumorsuppressor und vermittelt seine Wirkung sowohl über einen intrinsischen, wachstumsinhibierenden Effekt als auch über einen systemischen, das Immunsystem aktivierenden Effekt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Charakterisierung der IRF-1 Effekte auf die Proliferation und Transformation sowie der Induktion einer tumorspezifischen Immunantwort im murinen CT26 Darmkarzinom-Modell. Dazu wurde die IRF-1 Expression konditional in diesen Tumorzellen etabliert. Die konditionale Expression von IRF-1 führt zur Inhibition der Proliferation und zur Reversion des onkogenen Phänotyps. Diese Effekte vermitteln jedoch keine aussreichende Protektion vor Tumoren, da IRF-1 in immundefizienten Nacktmäusen eine Reduktion aber keine vollständige Abstoßung bewirkt. Die Induktion von IRF-1 erhöht die MHC Klasse I Expression, führt zu einer verbesserten Eliminierung von Tumorzellen durch spezifische CTLs, induziert die Expression von Chemokinen und vermittelt eine erhöhte Attraktion von Lymphozyten. In immunkompetenten Mäusen vermittelt IRF-1 eine vollständige Abstoßung der Tumore und induziert eine tumorprotektive Immunantwort. Die Analyse der Milzzellen zeigt die Anwesenheit von tumorspezifischen CTLs. Bei einem Einsatz in der Therapie muß IRF-1 die Fähigkeit zeigen, das Wachstum bereits vorhandener Tumore zu verlangsamen oder zu stoppen. Die Expression von IRF-1 in etablierten Tumoren führt in der Mehrzahl der Mäuse zur Abstoßung des Tumors. Die Einbringung von IRF-1 in einen Tumor mittels Gentransfer würde nicht zur Expression in allen Tumorzellen führen, da die Transfermethoden nicht effizient genug sind. Die Expression von IRF-1 in einem Viertel der Tumorzellen erwies sich als ausreichend, um die Tumorabstoßung zu bewirken. Die Entwicklung einer Tumortherapie unter Mitwirkung von IRF-1 scheint daher möglich.