Eine neue Variante der Heck-Reaktion zur Darstellung antileishmanieller Paullone
Im Rahmen der biologischen Testung einer Arbeitskreis-internen Bibliothek an Leishmania donovani fiel 2-(3-Oxo-butenyl)-9-trifluormethylpaullon durch seine besondere Hemmaktivität gegen axenische Amastigoten auf. Die Substanz verhielt sich gegenüber menschlichen Makrophagen jedoch toxisch, außerdem konnte keine Wirkung gegenüber Amastigoten in Makrophagen, der Zustandsform von Leishmanien in infizierten Säugetieren, festgestellt werden. Von den zunächst synthetisierten Derivaten, zeigte 2-(3-Oxo-butenyl)-9-tert-butylpaullon einen IC50-Wert im niedrig-mikromolaren Bereich und als einzige der Verbindungen zusätzlich eine Wirkung gegenüber intrazellulären Amastigoten. Zur Synthese weiterer Derivate mit einer 2-(3-Aryl-3-oxo-1-propenyl)-Seitenkette wurde eine neue Variante der Heck-Reaktion entwickelt, bei der Arylketon-Mannichbasen als Vorstufen für unter Erhitzen zur Polymerisation neigende Arylvinylketone eingesetzt werden. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen am Beispiel der Synthese einer Modellverbindung ergab gute Ergebnisse bei Anwendung von Palladium(II)acetat ohne Zusatz eines Liganden und Durchführung der Reaktion in einem Parallelsynthesereaktor. Dabei wurden elektronenschiebende sowie elektronenziehendn Substituenten toleriert. Mit den 2-(3-Aryl-3-oxo-1-propenyl)-9-tert-butylpaullonen konnte eine weitere Verbesserung der antileishmaniellen Eigenschaften sowie eine deutliche Verringerung der Toxizität erreicht werden. Die besten neuen Verbindungen besaßen einen IC50-Wert gegenüber axenische Amastigoten von knapp unter 1 µM. Alle Derivate besaßen des Weiteren eine hemmende Wirkung auf das Wachstum von Amastigoten in infizierten Makrophagen. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit im Hinblick auf weiterführende in vivo Testungen wurden Derivate hergestellt, die eine 2-Aminoalkyloxy-Seitenkette besitzen. Keine dieser Verbindungen zeigte eine gute antileishmanielle Aktivität.
In the course of the screening of a small in-house compound collection on L. donovani 2-(3-Oxo-butenyl)-9-trifluormethylpaullon attracted attention for its strong growth inhibition of axenic amastigotes. Further tests revealed that the paullone was toxic in a human macrophage model and did not show any inhibitory effect on the growth of amastigotes in infected macrophages, which is the typical intra-vertebrate form of the parasite. In the group of the first synthesized derivatives, 2-(3-Oxo-butenyl)-9-tert-butylpaullone showed the best anti-leishmanial results. Besides of showing an IC50 value in the low-micromolar range, the paullone was the only compound to show an activity on intracellular amastigotes. With the intention to reduce its toxic behaviour against human macrophages, the structure variation programme was continued. For the synthesis of derivatives with a 2-(3-aryl-3-oxo-1-propenyl) sidechain, a new modification of the Heck reaction was developed. The use of aryl vinyl ketones, which tend to polymerize under the conditions of the Heck reaction, was avoided by employing aryl ketone Mannich bases as precursors. Good results were achieved by applying palladium(II)acetate without addition of a ligand. The reaction was carried out by means of a parallel synthesis reactor station. The method proved to be suitable for educts with electron-donating as well as electron-drawing substituents. With the 2-(3-aryl-3-oxo-1-propenyl)-9-tert-butylpaullones, a further improvement of the anti-leishmanial activity and a distinct reduction of toxicity were observed. Most of the new compounds showed an IC50 in the axenic amastigotes assay near or below 1 µM. All derivatives showed inhibitory activity in the infected macrophage assay. With regard to possible in vivo tests, paullone derivatives with an improved water solubility were synthesized, featuring an aryl-oxy-sidechain with a terminal cylic amine. None of the derivatives exhibited strong anti-leishmanial activity.
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