Untersuchungen zum Mechanismus und zur Struktur-Wirkungs-Beziehung der hypoglykämischen Wirkung von Fluorchinolonen

Fluorchinolone sind antimikrobielle Chemotherapeutika, die mit Störungen der Glucose-Homöostase, insbesondere Hypoglykämien, assoziiert werden. Gemäß der aktuellen Datenlage wird eine gesteigerte Insulinsekretion und die damit korrelierende Inaktivierung des ATP-sensitiven K+-Kanals pankreatischer B-Zellen als ursächlicher Mechanismus angesehen. Ein solcher Wirkungsmechanismus müsste allerdings regelhaft zu einer gesteigerten Sekretionsrate des Hormons Insulin und implizit zu einer weitaus höheren Inzidenz für derartige Störungen führen. Um eine Erklärung für die divergenten Effekte zu finden, wurden die freie zytosolische Calcium-Konzentration als unmittelbarer Parameter der Insulinsekretion und das Membranpotential isolierter B-Zellen des Pankreas analysiert. Aufgrund der endogenen Fluoreszenzeigenschaften der Fluorchinolone, wurde ein Korrekturverfahren entwickelt, das die Dissoziation der intrinsischen Fluoreszenzemission von der Calcium-abhängigen Fura-2-Fluoreszenzemission ermöglichte. Untersucht wurden die Struktur-Analoga Lomefloxacin und Norfloxacin sowie Gatifloxacin und Moxifloxacin bzw. Ciprofloxacin. Korrelationen zwischen dem Substitutionsprofil und den betazytotropen bzw. insulinotropen Effekten wurden durch die Analyse congenerer N1-fluorphenylierten Fluorchinolone, i.e. C1, C2, Sarafloxacin (C3) und C4, verifiziert. Die Frage, ob die Effekte als indirekte Konsequenz der Inhibierung des KATP-Kanals aufzufassen sind, wurde in dem K(ATP)-Kanal-defizienten SUR1-k.o.-Mausmodell näher untersucht. Zusätzlich wurden das elektrostatische Potential und die Molekülgeometrie der Testsubstanzen semiempirisch berechnet und der Konformationsraum analysiert. Zusammenfassend lässt sich folgern, dass prinzipiell alle analysierten Fluorchinolone eine Depolarisation pankreatischer B-Zellen induzieren und zu einer Steigerung der freien zytosolischen Calcium-Konzentration führen. Insofern könnte die Auslösung hypoglykämischer Ereignisse tatsächlich auf eine Inhibierung des ATP-sensitiven K-Kanals zurückgeführt werden. Bei genauer Betrachtung ergeben sich jedoch Diskrepanzen, so dass noch nicht identifizierte Mechanismen anzunehmen sind, mit denen Fluorchinolone pankreatische B-Zellen in ihrer Aktivität beeinflussen.