Einfluss von Hilfsstoffen auf die Permeation von Betamethason-17-valerat durch humanes Stratum corneum und organotypisches Hautkonstrukt

Mitryaykina, Svetlana

doi:10.24355/dbbs.084-200802220100-3

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Einfluss von Hilfsstoffen auf die Permeation von Betamethason-17-valerat durch humanes Stratum corneum und organotypisches Hautkonstrukt

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In dieser Arbeit wird die Permeation des halogenierten Kortikosteroids Betamethason-17-valerat (BM-17-V) durch humanes Stratum corneum (SC) und organotypisches Hautkonstrukt (ASC) aus unterschiedlichen halbfesten Zubereitungen des Deutschen Arzneibuch, wie z. B. Wollwachsalkoholsalbe (WS), Basiscreme und Fertigarzneimitteln mit 0,1 % BM-17-V wie z.B. Celestan-V® Creme und Salbe, Soderm® Salbe verglichen. In allen Formulierungen wurde der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 % (m/m) eingearbeitet. In vitro Permeationsuntersuchungen wurden in Franz-Zellen durch SC und ASC durchgeführt. Die Permeationsdaten wurden statistisch verglichen. BM-17-V wurde während der Permeation unter SC-Einfluss über BM-21-V in das Hydrolyseprodukt BM abgebaut. Die Detektion von BM-17-V und seinen Abbauprodukten erfolgte mit der HPLC-Analytik. Die Barriereeigenschaften von ASC waren geringer als bei SC, darüber hinaus resultierte eine erhöhte Permeation für den Wirkstoff. Die Permeationsreihenfolge für ASC war ähnlich wie für SC. Der Fluxunterschied ASC/SC von BM lag bei Faktor 4,5 bis 12,5. Außerdem wurde der Verdünnungseffekt von BM-17-V-haltigen halbfesten Formulierungen an SC untersucht. Die 1:1-Verdünnung des Fertigarzneimittels Soderm® Salbe mit WS zeigte trotz Halbierung der Wirkstoffkonzentration keine Reduzierung der Permeation für BM-17-V. Die Verdünnungen der WS mit unterschiedlichen DAB-Grundlagen (1:1) erwiesen sich hinsichtlich ihres Permeationsverhaltens als gleichwertig. Der permeationsfördernde Effekt von Isopropylalkohol (IPA) und Isopropylmyristat (IPM) als Einzelkomponenten sowie in Kombination (1:1) wurde in WS und Basiscreme DAC eingearbeitet. In vitro Permeationsversuche wurden in Franz-Zellen durch SC durchgeführt. Strukturelle Veränderungen der Hornschicht nach Behandlung mit den Formulierungen wurden mit Hilfe der DSC untersucht. In Kombination wirkten beide Hilfsstoffe synergistisch. Nach Behandlung des SC mit einer Enhancer-Kombination kam es zu einer Veränderung der SC-Lipidstruktur, welche die Wirkstoffpermeation begünstigte. Der synergistische Effekt von IPA und IPM wurde im Rahmen der Arbeit für WS und Basiscreme DAC nachgewiesen. Eine Kombination von beiden Hilfsstoffen 1:1 (m/m) erhöhte die Permeation für BM aus der WS um das 12-fache.

This work deals with a comparative study of the permeation of the halogenated corticosteroid betamethasone-17-valerate (BM-17-V) through excised human stratum corneum (SC) and artificial skin constructs (ASC) from different semisolid formulations described in the German Pharmacopoeia, i.e. wool fat alcohol ointment (WS), basis cream DAC and commercial products containing BM-17-V 0.1% wt such as Celestan-V® cream, Celestan-V® ointment, Soderm® ointment. In this study, a Pharmacopoeia ointment and cream were loaded in each case with BM-17-V. In vitro permeation experiments of BM-17-V were carried out in Franz diffusion cells using excised human SC and ASC. Permeation data from both systems were compared statistically and those data were linearly correlated to each other. The BM-17-V was metabolised via BМ-21-V into betamethasone (BM) as its hydrolisation product during the permeation experiments across SC. The detection of BM-17-V and its degradation product was performed by high performance liquid chromatography (HPLC). It was observed further that the permeation of BM across ASC from all the formulations tested was higher by factors 4.5 to 12.5 than that from the same formulations permeating through SC, while the permeation sequence of the tested formulations was almost the same for SC and ASC. Afterwards the effect of the dilution of the semisolid formulations containing BM-17-V 0.1 % wt on their permeation through SC was examined by mixing them with different ointments and a cream base. The permeation rate of BM from the dilution of Soderm® ointment with WS and from WS diluted with different formulations from the German Pharmacopoeia were very similar. Two conventional penetration enhancers, namely isopropyl alcohol (IPA) and isopropyl myristate (IPM) as sole additives, as well as a mixture of both, IPA-IPM 1:1 (w/w) were also incorporated into the different semisolid formulations i.e. WS and basis cream DAC and in vitro permeation experiments of BM-17-V were carried out in Franz diffusion cells using excised human SC. The effect of the additives on the thermal behaviour of the SC lipid matrix was evaluated by differential scanning calorimetry (DSC). Furthermore the microstructure of the lipids and protein complexes located at the membrane of the corneocytes was altered by the use of the enhancers. The combination of IPA and IPM resulted in a synergetic enhancement of the BM flux. The BM permeation was augmented by about 12 times when a combination of IPA-IPM 1:1 (w/w) was used in WS.