Die cytosolische Ca2+-Konzentration in Pankreasinseln als Vermittler der insulinotropen Wirkung von Glucose-selektiven und nicht-Glucose-selektiven Stimuli
Ein Ziel in der Entwicklung oraler Antidiabetika ist es, Substanzen bereitzustellen, die die Insulinsekretion nur in Gegenwart erhöhter, nicht aber basaler Blutglucosekonzentrationen stimulieren, um das Risko lebensbedrohlicher Hypoglykämien zu vermindern. Es konnte in vitro gezeigt werden, daß einige Imidazoline, so Efaroxan und Alinidin, die Insulinsekretion lediglich bei Glucosekonzentrationen steigern, die für sich bereits stimulatorisch sind. Im Unterschied zur häufig anzutreffenden Glucoseabhängigkeit eines insulinotropen Stimulus kann diese Eigenschaft Glucoseselektivität genannt werden. Imidazoline der 1. Generation, zu denen die o.g. Substanzen gehören, blockieren den KATP-Kanal der B-Zellen des Pankreas, was ihre insulinotrope Wirkung im Prinzip erklären kann. Allerdings ist nach den derzeitigen Vorstellungen über die Stimulus-Sekretionskopplung in den B-Zellen ein solcher Mechanismus nicht vereinbar mit einer Glucoseselektivität der Sekretionssteigerung. Daher werden zusätzliche KATP-Kanal-unabhängige Mechanismen angenommen. In dieser Arbeit sollten durch mikrofluorimetrische Untersuchungen an isolierten Pankreasinseln und B-Zellen folgende Fragen zum Mechanismus der Glucoseselektivität der Imidazoline beantwortet werden: 1. Kann der KATP-Kanalöffner Diazoxid die insulinotrope Wirkung von Imidazolinen antagonisieren? 2. Läßt sich der insulinotrope Effekt durch die Imidazolin-induzierte Steigerung der cytosolischen Calciumkonzentration hinreichend erklären und spielen cytosolische Calciumoszillationen eine Rolle für die Glucoseselektivität? 3. Ist die Selektivität des insulinotropen Effekts für stimulatorische Glucosekonzentrationen als Teil einer Selektivität für Stimuli mit Nährstoffcharakter („fuel secretagogues“) aufzufassen? 4. Können Fettsäuren die Rolle solcher „fuel secretagoges“ einnehmen? 5. Warum ist das Imidazol-Analogon von Efaroxan, KU14R, nicht in der Lage, die Insulinsekretion zu steigern, obwohl es KATP-Kanäle zu schließen vermag?
The development of new antidiabetic drugs aims at providing compounds which stimulate insulin secretion only when the blood glucose levels are elevated, but not when they are basal. It is expected that the risk of life-threatening hypoglycemias is thus minimized, allowing a more aggressive therapy to prevent diabetic complications. In vitro, it could be shown that some imidazoline compounds like efaroxan and alinidine affect insulin secretion only in the presence of glucose concentrations which are by themselves stimulatory. In contrast to the more general property of glucose-dependence of an insulinotrpic stimulus this property can be termed “glucose selectivity“. First generation imidazolines, to which the above compounds belong, block ATP-sensitive K+ channels of the pancreatic B-cells (KATP channels) which in principle explains their insulinotropic property. However, this mechanism cannot explain the glucose selectivity within the current conceptual framework of stimulus-secretion coupling in the pancreatic B-cell. Therefore, additional, KATP channel-independent effects are supposed to exist. Using microfluorimetric measurements of isolated perifused pancreatic islets and B-cells, the following questions were to be answered: 1. Can the insulinotropic effect of imidazolines be antagonized by the opener of KATP channels, diazoxide? 2. Is the imidazoline-induced increase of the cytosolic calcium concentration sufficient to explain the specific features of the insulinotropic effect, in particular, is there a role for cytosolic calcium oscillations to explain the glucose selectivity? 3. Is the selectivity for stimulatory concentrations of glucose part of a selectivity for stimulatory concentrations of fuel secretagogues? 4. Can fatty acids function as fuel secretagogues to support the insulinotropic effect of imidazolines? 5. Why is the imidazole analogue of efaroxan, KU14R, ineffective to stimulate insulin secretion, even though it is able to block KATP channels?
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