Strukturmodifikation und Affinitätsutersuchung zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Darponen

Darpone (2,4-Diaryl-5H-pyrido[3,2-d][1]benzazepin-6(7H)-one), zeigen im in vitro Antitumor Drug Screening des National Cancer Institutes (NCI) charakteristische Selektivität für bestimmte Zelllinien. Da diese Selektivitätsmuster sich erheblich von denen etablierter Antitumorwirkstoffe unterscheiden, ist ein bekannter Mechanismus der antiproliferativen Aktivität bei dieser Stoffklasse unwahrscheinlich. Die Ziele der in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen waren ddie Synthese von wasserlöslichen Darponen für Tierversuche und die Identifikation von Proteinen mit Affinität für Darpone, die als relevante biologische Zielstrukturen der Wirkstoffklasse in Frage kamen. Mit Hilfe der Matrix-COMPARE-Analyse wurde eine Verbindung mit charakteristischem Wirkprofil ermittelt, die als Leitstruktur für die durchgeführten chemischen Modifikationen diente. Die Einführung von Aminoalkyl-Seitenketten in unterschiedlichen Positionen am Molekül erhöhte die Wasserlöslichkeit der Verbindungen. Obwohl sich diese aminoalkylierten Darpone auch als antiproliferativ erwiesen, zeigte sich doch ein Verlust des klassischen Darpon-Selektivitätsmusters für Tumorzelllinien. Affinitätsuntersuchungen mit immobilisierten Darponen ergaben zahlreiche unspezifische Proteinadsorptionen. Diese unspezifischen Effekte konnten von spezifischen Darpon-Protein-Wechselwirkungen durch vergleichende Untersuchungen mit 1-Naphthol-Matrizes, die denselben Linker aufwiesen, unterschieden werden. Proteine verschiedener Klassifizierung wurden isoliert und identifiziert, darunter Enzyme des Energiestoffwechsels, die als biologische Zielstrukturen für die antiproliferativen Effekte der Darpone verantwortlich sein könnten.