Chiral Retinoid Derivatives: Synthesis and structural elucidation of a new Vitamin A metabolite

Stefan, Madalina, Andreea

doi:10.24355/dbbs.084-200610040200-1

Published

Chiral Retinoid Derivatives : Synthesis and structural elucidation of a new Vitamin A metabolite

English
German

Vitamin A and its natural and synthetic analogues are essential for normal embryonic development and maintenance of differentiation in the adult organism, accounting for intense interest in these compounds in biology and medicine. New chiral vitamin A metabolites, 13,14-dihydro-retinoids were reported lately. Synthesis and full characterization of one of these metabolites was undertaken in this research work. The structure (S)-9-cis-4-oxo-13,14-dihydro-retinoic acid (1) was assigned to the new vitamin A metabolite. Several synthetic methods have been investigated here. All isomers of racemic 1 and S-1 were obtained, separated by chromatography (HPLC) and compared with the isolated vitamin A metabolite. Assignment of the absolute configuration of each isomer was accomplished by CD spectroscopy. Experimental and calculated CD spectra were compared. Using chiral HPLC it was proven that the isolated new vitamin A metabolite, 9-cis-4-oxo-13,14-dihydro-retinoic acid is endogenously produced as pure S-enantiomer. Using the developed synthetic pathways several 13,14-dihydro-retinoids were synthesized. Modifications on the retinoid skeleton were undertaken at C-4 (oxidation products), C-19 (labelled retinoids with deuterium) and C-13 (incorporation of different substituents: Me, i-Pr, Ar). For characterization of the isomers or isomeric mixtures of the 13,14-dihydro retinoids, NMR, IR, UV/Vis and CD spectroscopy and mass spectrometry were used.

Da Vitamin A und seine natürlich vorkommenden sowie synthetischen Derivate essentiell für die normale Embryonalentwicklung und für die Erhaltung der Differenzierung des erwachsenen Organismus sind, besteht ein großes Interesse an diesen Verbindungen in Biologie und Medizin. Neue chirale Vitamin A Metaboliten, 13,14-Dihydro Retinoide, wurden in den letzten Jahren in der Literatur beschrieben. Die Synthese und vollständige Charakterisierung eines neuen Vitamin A Metaboliten wurde in dieser Forschungsarbeit durchgeführt. Die Struktur (S)-9-cis-4-Oxo-13,14-dihydro-retinsäure (1) wurde dem neuen Vitamin A Metaboliten zugeordnet. Mehrere synthetische Methoden wurden untersucht. Alle Isomere des racemischen-1 und S-1 wurden hergestellt, über Chromatographie (HPLC) getrennt und mit dem isolierte Vitamin A Metaboliten vergleichen. Die absolute Konfiguration jedes Isomers wurde mittels CD Spektroskopie zugeordnet. Experimentelle und berechnete CD Spektren wurden verglichen. Mittels chiraler HPLC wurde gezeigt dass der neue Vitamin A Metabolit 9-cis-4-Oxo-13,14-dihydro-retinsäure als reines S-Enantiomer endogen vorkommt. Durch Anwendung der entwickelten Synthesewege wurden mehrere 13,14-Dihydro Retinoide hergestellt. Änderungen am Retinoid Gerüst wurden an C-4 (Oxidationsprodukte), an C-19 (mit Deuterium markierte Retinoide) und an C-13 (einfügen unterschiedlicher Substituenten: Me, i-Pr, Ar) durchgeführt. Die Isomere bzw. Isomerengemische der 13,14-Dihydro Retinoide wurde mittels NMR, IR, UV/Vis und CD Spektroskopie und Massenspektrometrie charakterisiert.