Untersuchungen zu Mechanismen der glucoseselektiven Steigerung der Insulinsekretion durch Imidazoline

Bleck, Claudia

doi:10.24355/dbbs.084-200607120200-43

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Untersuchungen zu Mechanismen der glucoseselektiven Steigerung der Insulinsekretion durch Imidazoline

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Für die Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus wären Pharmaka, die nur dann die Insulinsekretion steigern, wenn die Blutglucosekonzentration über dem Nüchternwert liegt, ein wesentlicher Fortschritt. Idealerweise könnte mit solchen Substanzen eine antidiabetische Therapie ohne Hypoglykämierisiko durchgeführt werden. Einige Vertreter aus der Substanzklasse der Imidazoline (v.a. Efaroxan, Alinidin) zeigen in vitro diese Eigenschaft (Glucoseselektivität der Wirkung) und könnten somit Ausgangspunkt für die Entwicklung solcher Pharmaka werden. Sicher ist, dass ältere Imidazoline den ATP-abhängigen Kaliumkanal (KATP-Kanal) der insulinsezernierenden B-Zellen des Pankreas blockieren. Ob dieser Effekt mit den Charakteristika der insulinsekretionssteigernden Wirkung kompatibel ist und in welchem Ausmaß zusätzliche Effekte für das Zustandekommen einer glucoseselektiven Steigerung der Insulinsekretion zu fordern sind, ist umstritten. In der vorliegenden Arbeit sollten die Mechanismen der glucoseselektiven Steigerung der Insulinsekretion durch den Vergleich ausgewählter Imidazoline hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Insulinsekretion, die KATP-Kanalaktivität und das Plasmamembranpotential pankreatischer B-Zellen weiter aufgeklärt werden. Insbesondere sollten folgende Fragen beantwortet werden: 1. Gibt es Unterschiede in der Glucoseselektivität der Imidazoline und ist diese mit einer hemmenden Wirkung auf KATP-Kanäle zu vereinbaren? 2. Ist KU14R ein Antagonist für Imidazoline an B-Zellen (sog. I3-Rezeptor-Antagonist), hat diese Substanz eine Wirkung auf KATP-Kanäle und wenn ja, wie kommt diese zustande? 3. Kann eine Hemmung des Energiestoffwechsels der B-Zelle die hemmende Wirkung von Imidazolinen auf den KATP-Kanal antagonisieren, d.h. können endogene Regulatoren des KATP-Kanals die Wirkung von Imidazolinen modulieren? 4. Unterscheidet sich die Wirkung der Imidazoline auf elektrophysiologische Parameter in der intakten Insel von der auf einzelne isolierte Insel-Zellen?

Drugs stimulating a diabetic patient´s insulin secretion only when levels of blood glucose are high are expected to not induce hypoglycaemias. This would be a major progress in the development of oral antidiabetic drugs. It has been shown in vitro that some imidazoline compounds (e.g. Efaroxan or Alinidine) stimulate insulin secretion only at a glucose concentration which by itself is stimulatory. This favourable property has been named “glucose selectivity”. It was shown that the above imidazolines inhibit ATP-dependent potassium channels (KATP-channels) of the insulin-secreting pancreatic beta cell. Imidazolines which block KATP-channels are also called “first generation” imidazolines. However, it is generally believed that the inhibition of KATP-channels is not compatible with a glucose-selective insulinotropic effect. Additional effects of the imidazolines, which are exerted at distal steps of stimulus-secretion coupling, are usually held responsive for the glucose-selective increase of insulin secretion. The present study compares the effect of selected first generation imidazolines on insulin secretion, KATP-channel activity and plasma membrane potential of normal mouse pancreatic islets and beta cells. The aim was to answer the following questions: 1. Do imidazolines differ in their glucose selectivity and is the glucose selectivity compatible with a block of KATP-channels? 2. Is the compound KU14R an antagonist of imidazolines at pancreatic beta cells (Imidazoline 3-receptor antagonist), does this compound affect KATP-channels and if it does, what is the mechanism? 3. Is it possible to antagonize the KATP-channel blocking effect of imidazolines by inhibition of beta cell energy metabolism, especially, can physiological regulators of KATP-channels modulate the action of imidazolines on KATP-channels? 4. Is the effect of imidazolines on beta cells within a freshly isolated intact islet of Langerhans comparable with the effect on cultured single beta cells?