Untersuchungen zur Interaktion aktivierender und inhibitorischer Nukleotide bei der Regulation von SUR1/Kir6.2-Kanälen

Die Offenwahrscheinlichkeit ATP-sensitiver Kaliumkanäle wird ganz wesentlich durch zytosolische Nukleotide bestimmt. Während die Bindungsstelle für inhibitorisches ATP oder ADP auf der Kir6.2-Untereinheit lokalisiert ist, vermitteln MgADP und MgGDP ihre aktivierende Wirkung über die SUR-Untereinheit. An rekombinanten SUR1/Kir6.2-Kanälen wurden die bei der Regulation der Kanalaktivität durch Nukleotide beteiligten Mechanismen näher untersucht. (I) Während freies ADP in Abwesenheit von Magnesium die Offenwahrscheinlichkeit der SUR1/Kir6.2-Kanäle mit hoher Potenz unterdrückte, wurde bei gleichzeitigem Vorliegen von MgADP eine deutlich verminderte inhibitorische Potenz von ADP beobachtet. Vermutlich versetzt die MgADP-induzierte Kanalaktivierung die inhibitorische Bindungsstelle auf Kir6.2 in einen niederaffinen Zustand, der sich vom hochaffinen durch den Gating-Mechanismus unterscheidet. (II) Ferner zeigte sich, dass in Gegenwart millimolarer ATP-Konzentrationen die aktivierende Potenz von MgGDP stark reduziert ist. Die Untersuchungen stützen die These, dass MgATP mit einer zusätzlichen Bindungsstelle auf dem SUR interagiert, die negativ allosterisch an die Bindungsstelle für aktivierende Nukleotide gekoppelt ist. (III) Die an SUR1/Kir6.2E23K-Kanälen durchgeführten Untersuchungen stützen die Schlussfolgerung, dass der E23K-Polymorphismus für Typ 2 Diabetes prädisponiert, indem er über eine reduzierte ATP-Empfindlichkeit des Kanals bei gleichzeitig erhöhter Empfindlichkeit gegenüber aktivierendem MgADP eine diskrete Zunahme der Offenwahrscheinlichkeit induziert.