Exemestan : Darstellung, Analytik, Reaktionen

Das Enzym Aromatase katalysiert die Umwandlung der Androgene Testosteron und Androst-4-en-3,17-dion in die Estrogene Estradiol und Estron. Exemestan (6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion) (9) ähnelt strukturell dem natürlichen Substrat Androst-4-en-3,17-dion, führt aber zu einer irreversiblen Hemmung der Aromatase. Aufgrund der resultierenden Senkung des Estrogenblutspiegels wird 9 bei estrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom eingesetzt. Für Exemestan (9) wurden verschiedene Synthesestrategien erprobt. Dabei anfallende Nebenprodukte wie 3-Pyrrolidinyl-estra-1,3,5(10)-trien-6,17-dion (18), 1-Chlor-4-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (36), 6-Methoxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (19) und 6-Chlormethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (38) wurden isoliert und deren Struktur aufgeklärt. Exemestan (9) wurde in einer Michael-Addition mit Nitromethan zu 6-(2-Nitroethyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion (11) umgesetzt und dieses in einer Nef-Reaktion zu 6-(2-Oxoethyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion (12). Aus 12 wurde durch Hantzsch-Synthese Dimethyl-4-[(3,17-dioxoandrosta-1,4-dien-6-yl)methyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat (13) dargestellt. 11, 12 und 13 erwiesen sich als etwas weniger potente Aromataseinhibitoren als 9. Um den Einfluss der Doppelbindung in Position 1 auf die Reaktivität der semicyclischen Doppelbindung gegenüber Nucleophilen einschätzen zu können, wurde das entsprechende 1,2-Dihydroderivat 6-Methylen-androst-4-en-3,17-dion (10) mit Nitromethan zu 6-(2-Nitroethyl)-androst-4-en-3,17-dion (32) umgesetzt. Als Nebenprodukt wurde Pyrido[3,4,5:4,5,6]androstan-3,17-dion (33) isoliert. 10 erwies sich als wesentlich reaktiver als 9. Aus 32 wurde 6-(2-Oxoethyl)-androst-4-en-3,17-dion (34) und daraus Dimethyl-4-[(3,17-dioxoandrost-4-en-6-yl)methyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat (35) hergestellt. Exemestan (9) wurde durch einen Entwurf für eine Arzneibuch-Monographie sowie den zugehörigen Kommentar charakterisiert.