Die Signalvermittlung der Rezeptor-Tyrosinkinase Ror2 in mesenchymalen Bindegewebszellen

Distinkte Mutationen in der Rezeptor-Tyrosinkinase Ror2 (Regeneron orphan receptor 2) resultieren u.a. in schweren skelettalen Fehlbildungen wie der dominanten Brachydaktylie Typ B. Trotz des Wissens über die Funktion von Ror2 und die Auswirkungen von Mutationen auf die Embryonalentwicklung in vielen Organismen ist nur sehr wenig über die Signalwege bekannt, in die Ror2 involviert ist. In dieser Arbeit konnten neue Interaktionspartner von Ror2 identifiziert und funktionell charakterisiert werden, was einen besseren Einblick in Aufbau und Funktion von Ror2-abhängigen Signalwegen ermöglicht. Sowohl TAK1 (TGF-beta-aktivierte Kinase 1), ein bedeutender Regulator der Wnt-Signalwege, als auch Bprp (Basic proline-rich protein) interagieren mit den C-terminalen Domänen von Ror2. Die TAK1/Ror2-Interaktion führt dabei zur Phosphorylierung eines TGY-Motivs innerhalb der distalen Serin-/Threonin-reichen Domäne von Ror2. Diese intrazelluläre Ror2-Interaktion mit TAK1 wird durch die extrazelluläre Bindung von Wnt-1, nicht jedoch Wnt-5a, unterdrückt. Parallel konnte in einem Wnt-abhängigen Reporter-System gezeigt werden, dass die Bindung von Wnt-1 an Ror2 zu einer Stimulierung des kanonischen Wnt-Signalweges führt. Die Deletion der C-terminalen Serin-/Threonin- und Prolin-reichen Sequenzen führt zu einer erheblichen Steigerung dieses Effektes und erlaubt daher die Rolle von Ror2 bei verschieden schweren Ausprägungen der Brachydaktylie Typ B auf eine Steigerung des kanonischen Wnt-Signalweges zurückzuführen.