Generierung eines T-Zell-Rezeptor transgenen Mausmodells zur Untersuchung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Templin, Michael

doi:10.24355/dbbs.084-200511080100-498

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Generierung eines T-Zell-Rezeptor transgenen Mausmodells zur Untersuchung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

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Die Ätiopathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen ist noch weitgehend ungeklärt, vermutlich sind autoimmune Mechanismen am chronischen Krankheitsverlauf beteiligt. Im Rahmen der Dissertation wurde untersucht, ob die Anwesenheit potentiell autoreaktiver enterozytenspezifischer T-Zellen zu einer mukosalen Entzündung des Darms führt. Zu diesem Zweck wurden IFABP-HA, FABPi-HA und Villin-HA-transgene Mauslinien generiert, die das virale Hemagglutinin-Protein exklusiv im Darm exprimieren. Villin-HA transgene Mauslinien zeigten eine exklusive Expression von HA mRNA im gesamten Darmepithel, daher wurden Villin-HA Mäuse für den Aufbau verschiedener T-Zell-Rezeptor-transgener Mausmodelle verwendet. Der adoptive Transfer von HA-spezifischen MHC-II-restringierten TCR-HA T-Zellen führte in Villin-HA transgenen Mäusen zu deren Aktivierung und Proliferation. Eine Infiltration des intestinalen Epithels war nachweisbar. Im doppelt-transgenen Villin-HA x TCR-HA Modell führte die Anwesenheit autoreaktiver T-Zellen zu einer milden chronischen Enterocolitis. In doppelt-transgenen Villin-HA x CL4-TCR Mäusen führte die Anwesenheit autoreaktiver CL4-TCR T-Zellen zu einer schwerwiegenderen chronischen Enterocolitis, bei der einzelne Individuen aufgrund der Entzündung verstarben. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass mit der Villin-HA Maus ein vielversprechendes Modellsystem generiert wurde, um die immunpathogenen Mechanismen der intestinalen Mukosa aufzuklären.

Etiopathogensis of inflammatory bowel diseases is still largely unclear, probably autoimmune mechanisms contribute to the chronical course of this disease. Within the scope of this disseration it was investigated, whether the presence of potentially autoreactive enterocytespecific T cells leads to a mucosal inflammation in the gut. For these purposes IFABP-HA, FABPi-HA and Villin-HA-transgenic mice strains were generated, which express the viral Hemagglutinin-protein exclusively in the gut. Since Villin-HA transgenic mice showed such an exclusive expression of HA mRNA in the whole intestinal epithelium, those mice were used for the generation of different T-cell-receptor-transgenic mouse models. The adoptive transfer of HA-specific MHC-class-II-restricted TCR-HA T cells led to their activation and proliferation in Villin-HA mice. An infiltration of the intestinal epithelium was observable. In the double-transgenic Villin-HA x TCR-HA model the presence of autoreactive T cells led to a mild chronical Enterocolitis. In double-transgenic Villin-HA x CL4-TCR mice the presence of autoreactive CL4-TCR T cells led to a more severe chronical enterocolitis, single individuals died because of this inflammation. These results demonstrate, that the Villin-HA mouse represents a promising mouse model for investigations of the immunopathogenic mechanisms in the intestinal mucosa.