Marine Makro- und Mikroorganismen als Quellen für HIV-1-RT- und p56lck -PTK-Inhibitoren
Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen gegen AIDS, Autoimmunkrankheiten und Leukämie wurde die Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase (AIDS) und p56lck-Protein-Tyrosin-Kinase (Autoimmunkrankheiten und Leukämie) durch Extrakte von Makro- und Mikroorganismen aus unterschiedlichen Habitaten untersucht. Die getesteten Proben stammten von Schwämmen, Grün-, Rot-, und Braunalgen, Bryozoen, Seescheiden, Weich- und Hornkorallen, Weichtieren, Cyanobakterien, obligat und fakultativ marinen Pilzen, marinen Bakterien und Samenpflanzen. Aus in diesen Untersuchungen als wirksam aufgefallenen Extrakten erfolgte mit Hilfe der Enzymhemmtests sowie parallel durchgeführten chemisch-physikalischen Analysen die Isolierung von Inhibitoren. Die Strukturaufklärung, vor allem durch NMR-spektroskopische und massenspektometrische Methoden, führte zur eindeutigen Charakterisierung der wirksamen Substanzen. Daran anschließende weitere biologische Tests, wie z. B. zur Zytotoxizität der Verbindungen, ermöglichten eine erste Abschätzung, ob sich die isolierten Hemmstoffe als Arzneistoffe oder als Leitstrukturen eigneten. Außergewöhnliche Taxa, ökologische Beobachtungen im Feld und 1H-NMR-spektroskopische Daten gaben Hinweise auf strukturell besondere Inhaltsstoffe bei in den biologischen Tests inaktiven Extrakten, wodurch eine dieser Proben ebenfalls für die Aufarbeitung ausgewählt wurde. Insgesamt wurden die Extrakte von 8 Organismen im Detail untersucht, und zwar von drei Schwämmen, einer Weichkoralle, zwei Algen und zwei Pilzen. Dabei wurden 26 Naturstoffe, darunter 5 bisher nicht beschriebene Sester- und Diterpene, isoliert und chemisch und biologisch charakterisiert. Isodehydroluffariellolid, Homofascaplysin A und Fascaplysin aus Hyrtios cf. erecta, Halitoxin aus Xestospongia rosariensis, Dictyodial aus Dictyota volubilis und Ulocladol und Clonostachydiol aus Ulocladium botrytis hemmten HIV-1-Reverse-Transkriptase oder p56lck- Protein-Tyrosin-Kinase oder beide Enzyme.
Two mechanism-based screenings were carried out to search for new medicinally active agents against AIDS, autoimmunity and leukemia. The inhibition of HIV-1 reverse transcriptase (AIDS) and p56lck protein tyrosine kinase (autoimmunity and leukemia) by extracts of macro- and micro-organisms of various habitats was investigated. The samples were obtained from sponges, green, red and brown algae, bryozoa, tunicates, soft and hard corals, mollusks, cyanobacteria, obligate and facultative marine fungi, marine bacteria and spermatophytes. Inhibitors were isolated from extracts that were considered effective from results of prior analyses. These studies utilized both the extracts' 'bioactivity' and were supported by physical-chemical methods. Structure elucidation, mainly by nmr spectroscopy and mass spectrometry, resulted in the unambiguous characterisation of the active compounds. Further biological evaluation in the form of e. g. cytotoxicity testing resulted in the preliminary estimation of the compounds' potential as either a drug or a lead structure in drug development. Unusual taxa, ecological observations in the field and 1H nmr spectroscopical data indicated structurally interesting secondary metabolites in extracts which did not show inhibition in the enzymatic analyses. One of these samples was biologically and chemically investigated. Extracts of a total of 8 organisms were studied in detail; three sponges, one soft coral, two algae and two fungi. Twenty-six natural products were isolated and biologically and chemically characterised, five of which were not previously in the literature regarding sester- and diterpenes. Isodehydroluffariellolide and homofascaplysin A from Hyrtios cf. erecta, halitoxin from Xestospongia rosariensis, and ulocladol and clonostachydiol from Ustilago botrytis were either inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase or p56lck protein tyrosine kinase.
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