Untersuchungen zum Mechanismus der Nährstoff-induzierten Insulinsekretion
Die metabolischen Mechanismen des KATP-Kanal-unabhängigen, verstärkenden Weges der Insulinsekretion wurden untersucht. Dazu wurden Perifusionsversuche isolierter Maus-Pankreasinseln mit alpha-Ketomonocarbonsäuren, Monomethylsuccinat und BCH bei Anwesenheit von Glipizid (Sulfonylharnstoff zur Blockade aller KATP-Kanäle) durchgeführt. Dabei verstärken die alpha-Ketomonocarbonsäuren die Insulinsekretion in folgender Reihenfolge: beta-Phenylpyruvat (PP) < alpha-Ketoisovaleriansäure (KIV) < alpha-Ketovaleriansäure (KV) = alpha-Ketocapronsäure (KC) < alpha-Ketoisocapronsäure (KIC). Diese Reihenfolge korreliert mit der Fähigkeit der einzelnen alpha-Ketomonocarbonsäuren zur Aktivierung des Citratcyclus in Mitochondrien der beta-Zellen. Entscheidend dabei ist wahrscheinlich die Bildung von Acetyl-CoA und alpha-Ketoglutarat sowie der Export von Citrat aus den Mitochondrien in das Cytosol. Bei Abwesenheit von Glipizid sind sowohl direkte KATP-Kanalhemmung als auch metabolische Effekte in den beta-Zellen an der Insulinsekretion beteiligt. Eine direkte Hemmung der KATP-Kanäle ist wahrscheinlich nur bei der sekretionssteigernden Wirkung von PP von Bedeutung. Bei Anwesenheit von Glipizid ist Glucose im Gegensatz zu KIC nicht in der Lage, die Insulinsekretion zu steigern. Das ATP/ADP-Verhältnis isolierter Maus-Pankreasinseln nach Zugabe von KIC oder Glucose bei Anwesenheit von Glipizid ist dagegen nahezu gleich. Dies deutet darauf hin, dass ein Anstieg des ATP/ADP-Verhältnisses in den beta-Zellen wahrscheinlich nicht am verstärkenden Weg der Insulinsekretion beteiligt ist. Von Bedeutung ist dagegen wahrscheinlich der Export von Citratcyclus-Intermediaten.
The metabolic mechanisms of the KATP channel independent, amplifying pathway of the insulin secretion were investigated. Therefore, isolated pancreatic islets were perifused with alpha-ketomonocarboxylic acids, monomethylsuccinate and BCH in the presence of glipizide (sulfonylurea closing all KATP channels). alpha-Ketomonocarboxylic acids increase the insulin secretion in the order beta-phenylpyruvate (PP) < alpha-ketoisovaleric acid (KIV) < alpha-ketovaleric acid (KV) = alpha-ketocaproic acid (KC) < alpha-ketoisocaproic acid (KIC). This order correlates with the potency of the alpha-ketomonocarboxylic acids to activate the citrate cycle in the beta-cell mitochondria. Generation of alpha-ketoglutarate and acetyl-CoA and the export of citrate from the mitochondria into the cytosol seem to play a crucial role. In the absence of glipizide direct KATP channel inhibition and metabolic effects in the beta-cells contribute to insulin secretion. Direct KATP channel inhibition seems to be important only for the insulin releasing effect of PP. In the presence of glipizide, glucose does not amplify insulin secretion, in contrast to KIC. The ATP/ADP ratio is similiar in isolated mouse pancreatic islets incubated with glipizide and either glucose or KIC. This indicates that an increase in the ATP/ADP ratio in beta-cells is not involved in the amplifying pathway. The export of citrate cycle intermediates into the cytosol seems to play a significant role.
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