Thieno[2,3-c]-, -[3,2-c]- und -[3,4-c]chinolin-4-yl-amine – Synthese und Prüfung auf Wirksamkeit gegen Malaria

Gabriel, Björn

doi:10.24355/dbbs.084-200605170200-2

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Thieno[2,3-c]-, -[3,2-c]- und -[3,4-c]chinolin-4-yl-amine – Synthese und Prüfung auf Wirksamkeit gegen Malaria

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Durch Suzuki-Kreuzkupplung von halogenierten Thiophencarbonsäuremethylestern mit 2-Nitrophenylboronsäure und anschließende reduktive Cyclisierung wurden die Hydroxamsäuren und Lactame der stellungsisomeren Titelverbindungen hergestellt. Die Optimierung der Suzuki-Kupplung erfolgte durch Variation verschiedener Parameter wie der eingesetzten Base, des Lösemittels oder des Palladium-Katalysators. Durch Umsetzung der jeweiligen Lactame mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid wurden die in 4-Position chlorierten Trizyklen mit [2,3-c]- und [3,2-c]-Verknüpfung erhalten, während zur Darstellung des 4-Chlorthieno[3,4-c]-chinolins das P,P-Dichlorphenylphosphinoxid benutzt wurde. Diese Trizyklen wurden durch die Phenolschmelze nach Andersag zum Einen mit verschiedenen aliphatischen Aminen verknüpft zum Anderen wurden in weiteren Versuchen Substanzen hergestellt, bei denen zwei Trizyklen durch einen aliphatischen Linker miteinander verbunden sind. Außerdem wurden zum Amodiaquin, Pyronaridin und Isoquin analoge Substanzen hergestellt. Die in-vitro Testung auf Wirksamkeit gegen Plasmodium falciparum erfolgte gegen den Chloroquin-sensitiven Stamm 3D7 und den multiresistenten Stamm Dd2. Ein weiteres Ziel war die Suzuki-Kupplung von 3-Iodisonicotinsäuremethylester und der 2-Nitrophenylboronsäure.

Suzuki cross coupling of halogenated methyl thiophenecarboxylates with 2-nitro-phenylboronic acid and subsequent reductive cyclisation lead to the hydroxamic acids and lactams of the isomeric title compounds. The Suzuki cross coupling was optimized by the variation of various parameters like the employed bases, solvents or the palladium catalysator. Treatment of the particular lactams with phosphoroxychloride and phosphorpentachloride obtained the 4-chloro derivatives with [2,3-c]- and [3,2-c]-annellation whereas the 4-chlorothieno[3,4-c]quinoline was obtained by the use of P,P-dichlorophenylphosphinoxide. Using the Andersag protocol these tricyclic compounds were connected with aliphatic amines and in other experiments they lead to substances where two tricycles were connected by an aliphatic linker. The amodiaquine, pyronaridine and isoquine analogue substances were also prepared. The in-vitro testing on activity against plasmodium falciparum was carried out against the chloroquine-sensitive strain 3D7 and the multi-resistant strain Dd2. Another goal was the Suzuki cross coupling of methyl 3-iodoisonicotinate and the 2-nitrophenylboronic acid.